Kiderült, mi lassíthatja a daganatok növekedését – fontos felfedezést tettek az ELTE kutatói

A rosszindulatú daganatok egyik legfélelmetesebb tulajdonsága, hogy képesek teljesen átprogramozni a saját anyagcseréjüket. Erre azért van szükségük, hogy a gyors osztódáshoz elengedhetetlen építőelemeket – például fehérjéket és zsírsavakat – sokkal nagyobb ütemben állítsák elő, mint az egészséges sejtek. A tumorok nemcsak elszívják a tápanyagot a szervezettől, hanem saját „gyárakat” is üzemeltetnek a sejtjeiken belül. Az ELTE TTK Molekuláris Tumorbiológia és Autofágia Kutatócsoportja most pontosan ezt a belső gyártási folyamatot vette górcső alá.

Lipidomikai átrendeződés és az ACC-enzim szerepe

A Takáts Szabolcs által vezetett kutatócsoport ecetmuslicák daganatmodelljein vizsgálta, mi történik, ha belenyúlnak a sejtek zsírsavszintézisébe. A HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközponttal (SZBK) közösen végzett elemzések során rájöttek, hogy egy bizonyos enzim, az ACC (acetil-CoA karboxiláz) kulcsfontosságú a késői stádiumú daganatok növekedéséhez. Ha ezt az enzimet gátolják, a daganatban drasztikusan megváltozik a zsírok összetétele: a helyben gyártott zsírsavak elfogynak, és helyüket a szervezetből származó, telítetlen zsírsavak veszik át.

„Eredményeink szerint az ACC-hiányos daganatokban a membránlipidek és a trigliceridek összetétele markánsan eltolódik. A szakirodalomból ismert, hogy a magasabb PUFA-tartalom érzékenyebbé teheti a sejteket az oxidatív stresszel összefüggő sejthalálra. Ez összefügghet az ACC hiányos tumorsejtek általunk is megfigyelt fokozott pusztulásával, ugyanakkor azt is fontosnak tartottuk, hogy találjunk a sejtekben olyan molekuláris kapcsolókat, amelyek kapcsolatot jelenthetnek a zsírsavak mennyisége és a tumorsejtek életképessége, és így a daganat növekedése között. Így kutatásunkban elsősorban a növekedést vezérlő jelátviteli folyamatok változását követtük nyomon” – mutattak rá a tanulmány szerzői.

A kutatás legfontosabb megállapítása, hogy a zsírsavgyártás zavara közvetlenül lekapcsolja a TORC1 nevű fehérjekomplexet. Ez a komplex tekinthető a sejt növekedési központjának: ez dönti el, hogy a környezeti feltételek alkalmasak-e az osztódásra. Ha a TORC1 leáll, a daganat növekedése megtorpan, és beindulnak az önpusztító folyamatok.

A felfedezés igazi áttörése azonban az, hogy ez a lekapcsolás teljesen független az inzulinszinttől.

Ez azért kritikus, mert sok daganat éppen az inzulin-útvonal túlműködése miatt válik ellenállóvá a hagyományos kezelésekkel szemben.

„Bár a TORC1-ről jól ismert, hogy az elsődleges aktivátora az Inzulin/PI3K jelátviteli útvonal, a vizsgálat során bebizonyosodott, hogy ez a szabályozás az inzulin/PI3K jelátviteli útvonaltól függetlenül érvényesül: a TORC1 lekapcsolódása az ACC hiányában még az inzulin-útvonal mesterséges, genetikai módszerekkel történő aktiválásával sem volt helyreállítható. Ez alapján felmerült bennünk az az izgalmas lehetőség, hogy a zsírsavak az Inzulin/PI3K jelátviteltől függetlenül is hozzájárulhatnak a TORC1 aktivitásához, amelyet mindenképpen szerettünk volna megvizsgálni” – magyarázták a szakemberek.

A projekt során Károlyi Dorottya doktorandusz egy innovatív laboratóriumi eljárást is kidolgozott. Az úgynevezett „ex vivo lipid-pótlásos teszt” során a daganatokat speciális tápoldatban tartották, ahol igazolták: ha kívülről pótolják a hiányzó zsírsavakat, a daganat növekedése újraindul. Ez közvetlen bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a rákos sejtek sorsa a rendelkezésre álló zsírsavak minőségétől függ.

Az eredmények, amelyeket a Cell Death & Disease folyóiratban publikáltak, új irányt mutathatnak a rákgyógyításban. Az ACC-enzim gátlása ugyanis egyfajta univerzális célpontot jelenthet, amely segíthet a jelenleg még nehezen kezelhető, terápiáknak ellenálló daganattípusok visszaszorításában is.

„A zsírsavszintézist gátló hatóanyagok tumorellenes hatását már számos emberi rákos sejtvonalon sikerrel tesztelték, az azonban eddig nem volt ismert, hogy annak gátlása az inzulin jelátviteltől függetlenül is képes blokkolni a TORC1 aktivitását és a daganat növekedését. Eredményeink arra utalnak, hogy az ACC-gátlók kiváló kiegészítő terápiák lehetnek az Inzulin-TORC1-jelátvitel fokozott működését mutató tumor típusok esetében. Ez különösen akkor lehet izgalmas, ha az adott tumor már érzéketlenné vált az inzulin jelátvitelt gátló terápiákra, mert ilyenkor az ACC közvetlen gátlása egy új beavatkozási pontot jelenthet. Egyfajta univerzálisabb célpontot találtunk tehát, amellyel hosszú távon számos, fokozott TORC1-aktivitást mutató ráktípus hatékonyabb kezelése válhat lehetővé” – tették hozzá a kutatók.

Nyitókép: magnific.com

Forrás: ITT